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药物导致低磷:阿德福韦酯致范可尼综合征合并低磷性骨软化症1例报告

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发表于 2020-6-18 10:12 | 显示全部楼层 |阅读模式
阿德福韦酯(ADV) 是一种口服单磷酸腺苷核苷酸类药物,2002 年9 月在美国被批准用于治疗慢性乙型肝炎(CHB),2005 年4 月在中国上市。
既往认为ADV 无明显肾毒性;

近年来,有关长期低剂量使用ADV(10 mg /d) 导致肾损伤的报道不断增加。

1.病例资料

患者男性,51 岁,CHB 病史27 年( HBsAg、HBeAg、抗-HBc 均阳性) 。

2007年6月,因肝功能转氨酶明显异常,HBV DNA 定量> 105 拷贝/ml,开始口服ADV(10 mg/d) 抗HBV治疗(2007年6月-2014年12月)。

2014年2月,出现双侧髋关节疼痛,血清25-羟维生素D: 28 ng/ml (30~100 ng/ml),磷:0.64 mmol/L(0. 9~1. 62 mmol/L);

钙: 1.8 mmol/L(2.05~2.75 mmol/L) ;

单光子发射计算机化断层扫描: 双侧锁骨、左侧第8~10肋骨、右侧第8~11肋骨、双侧髂骨、右侧股骨颈放射性增高;

正电子发射计算机断层扫描(PET-CT) : 未见代谢增高影,双侧多根肋骨陈旧性骨折。当地医院诊断: 骨质疏松症。口服骨化三醇( 0.25μg,1 次/d) 、碳酸钙D3(0.6 g,1 次/d) 、阿仑膦酸钠片(70mg,1 次/周)。

2014年12月,双侧髋关节疼痛加重,需搀扶或拄拐杖行走。辅助检查: 血钾3.4 mmol/L (3.5~ 5.5 mmol/L) ,血磷0.7 mmol/L(0. 81~1.45 mmol/L) ;

尿磷7.2 mmol/L;

尿钙3.04 mmol/L;

尿磷23.40 mmol/24 h;

尿钙9.88 mmol/24 h;

血清25-羟维生素D

46.6 ng/ml(8.0~50.0 ng/ml) ;

尿- α1 微球蛋白(α1-MG) 151 mg/L(0~12 mg/L) ;

尿-β2 微球蛋白(β2-MG) 41.5 mg/L(0~0.227 mg/L) ;

尿N-乙酰β-D氨基酸葡萄糖苷酶(NAG)26.5 U/L(0~14.4 U/L) ;

抗核抗体、免疫球蛋白及补体正常。人类白细胞抗原B27阴性;

骨密度: 腰椎L1~L4及左侧股骨颈严重骨质疏松。

诊断为ADV相关性范可尼综合征合并低血磷性骨软化症。

停用ADV,继续口服骨化三醇、碳酸钙D3、阿仑膦酸钠片。停药1个月,骨痛缓解,可独立行走;

停药3个月,骨痛消失,双下肢正常负重。

2015年4月,复查: 血磷、血钙、肾功能、α1-MG、β2-MG 恢复正常。但乙型肝炎病情复发,使用恩替卡韦抗病毒治疗。

2.讨论

ADV是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前药,口服后,在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。既往认为ADV的肾毒性与药物剂量( >30 mg/d) 和疗程相关。

近年发现,长期使用标准抗病毒剂量(10 mg/d)亦可导致近端肾小管损伤,肾小管有机阴离子转运体1 过表达或多药耐药相关蛋白2介导的转运受到抑制时,ADV 在近曲小管上皮内蓄积,高浓度的ADV抑制线粒体DNA 复制,使细胞功能障碍,致使近端小管氨基酸、葡萄糖、磷酸盐重吸收障碍,导致获得性范可尼综合征及继发性低磷性骨软化症,临床表现为肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿、低血磷和低尿酸等。

本例患者服用ADV80个月后出现逐渐加重的骨关节疼痛,且伴低磷血症、低钙血症症状,肾损伤相关指标: 尿β2-MG、NAG升高,出现严重骨质疏松及自发性骨折,停药后经补充钙剂、磷酸盐治疗,骨关节疼痛症状逐渐缓解,血磷逐渐恢复,支持ADV相关性范可尼综合征合并低磷性骨软化症的诊断。

长期应用ADV应注意观察患者的骨痛等症状,容易误诊为“骨质疏松症”,因此ADV相关低磷血症应引起临床医师足够重视,给予监测血磷、血钙、血ALP、NAG 水平和肾功能等,以早期发现肾小管损伤,必要时可行骨密度、PET-CT 等影像学检查,调整抗病毒药物。
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 楼主| 发表于 2020-6-18 10:32 | 显示全部楼层
阿德福韦酯导致低磷性骨软化症误诊为强直性脊柱炎例子2

  低磷性骨软化症是一种由于低磷血症造成的骨质不能以正常方式进行矿化的代谢性骨病,通常分为遗传性、肿瘤性和散发性[1- 4]。
2002 年 9 月阿德福韦酯被美国食品药品管理局批准用于一线治疗慢性乙型病毒性肝炎,2005 年 4 月在中国上市,是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物,
在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争,
及整合到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止,抑制 HBV-DNA 多聚酶(逆转录酶),阿德福韦酯主要经肾脏排泄,长期使用具有一定肾毒性[5]。
阿德福韦酯的肾损害较常见肾小管酸中毒并低磷骨软化症,主要表现为全身性骨痛,极易被误诊为某种风湿性疾病,
但辅助检查结果有如下特点:血气偏酸、碱性尿、低磷血症、低血钾、碱性磷酸酶升高、血钙和全段甲状旁腺激素正常,骨密度检查提示骨质疏松,
骨扫描提示全身多发浓聚区,结合病史长期使用阿德福韦酯,考虑肾小管损伤原因与阿德福韦酯有关。一般来说,阿德福韦酯 10 mg· d- 1,服药 6 ~ 48 个月出现骨痛,
随服药时间延长骨痛加重,甚至全身疼痛,严重者生活不能自理。骨扫描提示多发性骨折,患者血清碱性磷酸酶活性升高,血清磷和尿磷降低,肌酐升高,停用阿德福韦酯,
更换恩替卡韦,并补磷、纠酸、补充维生素 D3、补钾等治疗后均可恢复正常,治疗 2 ~ 4 个月后症状逐渐消失[6- 10]。从以上文献论述可以看出,
本例患者符合阿德福韦酯所致的低磷性骨软化症,腰背部疼痛是由低磷性骨软化及骨质疏松引起,所以停药并经补磷、补钙及补钾等对症治疗后腰背痛消失。
所以对于长期服用阿德福韦酯的患者应定期监测肾功能和血电解质包括钙磷水平,做到早发现、早干预。

  患者,男,50岁。因腰背部疼痛长达3年以强制性脊柱炎挂入骨科治疗,
无明显诱因出现腰背部疼痛,初期晨僵。被诊断强制性脊柱炎,简称AS,家族亲人有AS案例,误认为是家族遗传缘故。

类风湿关节炎抗体谱及抗中性粒细胞胞浆抗体谱均为阴性,HLA-B27 阳性,血清全片段甲状旁腺激素、骨钙素、降钙素均在正常范围。
心电图提示窦性心律,逆时针旋转。超声心动图提示三尖瓣反流(少量),肺动脉高压(轻度)。
腹部 B 超提示肝胆胰脾双肾未见明显异常,血管超声检查提示双肾动脉及血流未见明显异常,腹主动脉轻度粥样硬化。
胸部正侧位及腰椎正侧位 X 线片示双肺纹理增强,多个胸椎变扁、胸椎退行性改变,腰椎退行性改变,L1、L5 椎体变扁,骶髂关节部分关节面模糊、消失。
骶髂关节 CT 示双侧骶髂关节面略毛糙,髂骨面密度增高,考虑炎性改变,请结合临床。全身骨显像示右侧股骨颈、右侧髂骨翼代谢性增强,结合病史考虑可能与外伤有关;
双侧肋骨多发点状骨代谢增强,建议除外代谢性骨病、转移瘤及外伤后改变;双膝、双踝关节局部骨代谢增加,考虑良性病变。
骨密度提示 L1 ~ 4 骨密度为 0.709 g· cm- 2,T- 值评分 - 3.0;股骨颈骨密度为 0.490 g· cm- 2,T- 值评分 - 3.5。


诊断考虑 AS 不除外,从发病年龄较晚来看,疑点年龄不符合AS并发阶段。
根据骨密度报告考虑骨质疏松症诊断成立,腰背部疼痛可能也与骨质疏松有关,且骨质疏松症常继发于 AS。
故最初诊断为 AS、骨质疏松症。

复查血清磷 0.4 ,碱性磷酸酶 370 ,血钾3.3 mmol· L- 1,血尿酸 106 μmol· L- 1,分析患者腰背痛对非甾体抗炎药不敏感,不符合 AS 的特点,经治疗低血磷、高血碱性磷酸酶、低血钾和低血尿酸亦无改善,

长期服用阿德福韦酯 10 mg· d- 1 已达 3 年,现无乙肝病毒复制,经复习文献考虑为阿德福韦酯导致肾脏损害,结合全身骨扫描结果诊断为阿德福韦酯导致的低磷性骨软化症;

结合患者低磷血症、低血钾、碱性磷酸酶升高、血钙和全段甲状旁腺激素正常,骨密度检查示骨质疏松,提示肾小管酸中毒(资料不全)继发的重症骨质疏松症可能性大。

停用阿德福韦酯,更换恩替卡韦抗病毒,并给予中性磷溶液,每次 15 mL,每日 4 次;骨化三醇胶丸,每次 0.5 ug,每日 1 次;钙尔奇 D3,每次 0.6 g,每日 1 次;
氯化钾缓释片,每次 0.5 g,每日 2 次。治疗 6 个月后患者血磷升至正常范围,腰背疼痛消失,随访3 年腰背疼痛未再复发。



  从本例患者临床症状和辅助检查来看,虽然除家族史及 HLA-B27 阳性 2 个支持点外,骶髂关节 CT 结果也支持 AS 诊断,但发病年龄较晚和炎性指标不高是疑点,
且按 AS 常规治疗无效,经补磷、补钙及补钾等治疗腰背疼痛消失 3 年未再复发,所以从治疗反映、疾病转归看,该病例应该就是阿德福韦酯导致低磷性骨软化症,
且伴随可能由肾小管酸中毒(资料不全)继发的重症骨质疏松症。







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