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转发低磷骨软化文献

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发表于 2020-6-21 14:05 | 显示全部楼层 |阅读模式
2008 年 7 月至 2016 年 10 月福建医科大学附属第一医院骨肿瘤与关节外科收治的
12 例 HO [ 7 例阿德福韦酯相关 ( ADVO ),2 例肿瘤性,3 例散发性 ] 的临床表现和诊治经过,
结合文献分析,旨在比较不同病因 HO 的临床特征并解释相关机制,分析临床延误诊治原因,总结诊断方法和治疗规范。


资料与方法
一、纳入与排除标准
1.纳入标准:选自 2008 年 7 月至 2016 年 10 月于我科确诊为 HO 且治愈或治疗后长期缓解者。
2.排除标准:( 1 ) 严重骨质疏松伴低血磷者 ( 抗骨质疏松治疗有效 );( 2 ) 晚期淋巴伴低血磷瘤者;
( 3 ) 原发或转移性恶性骨肿瘤伴低血磷者。
本研究共纳入 12 例,男 7 例,女 5 例,年龄 20~72 岁,平均年龄 49.9 岁。其中 7 例患乙型病毒性肝炎 5~40 年,平均 16.3 年。
均服用抗乙肝病毒药物阿德福韦酯 ( ADV ) 10 mg / 天治疗,用药时间 2~6 年,平均 4.6 年。
2 例经相关影像检查发现肿瘤 ( 分别位于左胸壁和右踝部 ),经手术切除,术后病理证实为磷酸盐尿性间叶肿瘤。
余 3 例无明显家族史及相关抗逆转录病毒药服药史,相关影像检查无阳性发现,考虑散发性 HO,予口服中性磷、补充钙和维生素 D 后疼痛症状可缓解,生化指标恢复正常。


二、临床表现
症状体征:11 例表现为全身多部位骨关节疼痛 ( 包括腰背部、胸部肋骨、髋部和股骨、膝关节和踝关节 ),
6 例因膝关节疼痛伴行走困难就诊,
4 例因髋部疼痛就诊,
1 例因渐进加重腰背部、胸部季肋区疼痛就诊。
1 例因双下肢膝内翻畸形 10 余年,伴双膝关节疼痛 1 年就诊。
体格检查:8 例胸廓挤压痛阳性,6 例脊柱叩击痛阳性,活动受限,6 例膝关节压痛阳性,
4 例髋部“4 字试验”阳性。1 例略呈“0”形腿,肌力及肌张力均正常。


实验室检查:血、粪常规、肝功能、血钾、血钙、血氯均正常。
血尿酸 72.7~352.7 μmol / L,除病例 8,9,10,12 外,余病例尿酸均降低,血肌酐均正常。
12 例均行尿常规检查,6 例表现非糖尿病性糖尿和蛋白尿。肾小球滤过率和血清胱抑素 C 均正常。
7 例行 24 h 尿磷检查,2 例正常,5 例降低。血磷 0.32~0.65 mmol / L,均降低。骨代谢指标:血碱性磷酸酶 85~528 U / L,除病例 9 数据丢失,
病例 10 正常,其余患者血碱性磷酸酶升高。8 例行骨代谢检查,6 例表现为 25 ( OH ) D3 降低,总 I 型胶原氨基端延长肽 ( PINP ) 升高和 β 胶原特殊序列
( β-CTx ) 升高,骨钙素 ( N-MID ) 均正常。


影像检查:12 例均行骨 X 线片检查,提示所示部位诸骨骨密度减低,骨小梁稀疏,
4 例伴股骨颈骨折,有假性骨折线。5 例行全身骨显像,均示全身多发骨代谢异常活跃,见于多处肋骨,脊柱,骨盆,踝、膝及髋关节等。
3 例行 18F-PET / CT 检查, 2 例发现高代谢病灶,后证实为肿瘤相关 ( TIO ) 的致病肿瘤。


三、诊断与治疗
12 例中有 10 例曾被错误诊断并延误治疗或予不恰当手术或药物治疗。
其中被误诊为骨质疏松 4 例 ( 2 例予“密盖息”治疗后血磷进一步下降 ),股骨颈病理性骨折 2 例 ( 1 例于外院行人工髋关节置换术 ),
颈椎病 1 例 ( 于我院脊柱外科行颈椎前路椎管减压术+颈椎植骨术+前入路颈椎融合术 ),
胸椎病变 1 例 ( 于我院神经外科行 T5~9 椎管内病变探查+固定术 ),
双膝骨性关节炎 1 例 ( 于外院行关节腔内注射玻璃酸钠 ),
腰椎间盘突出症 1 例 ( 对症抗炎止痛处理 )。患者经上述治疗后全身疼痛症状均无明显缓解。
余 2 例外院均予抗炎止痛对症治疗,效果均不理想。




12 例经我科明确诊断后,给予治疗,患者全身疼痛症状均明显缓解,复查血生化指标恢复正常。
2 例 TIO 发现致病肿瘤后均予手术切除,术后病理回报典型磷酸盐尿性间叶肿瘤,
术后 2 周血磷升至正常,症状缓解,
随访 2 个月症状消失。1 例 8 年后肿瘤原位复发,症状复现,予再次手术后治愈。
7 例确诊为 ADVO 的 HO,均予停用 ADV,改恩替卡韦抗病毒治疗,同时予补充中性磷 ( 磷酸氢二钾
6.4 g+磷酸氢二钠 73.1 g+1000 g 蒸馏水,每次 20~
40 ml,3~4 次 / 天 ),钙剂和维生素 D 治疗。血磷 2 周至 2 个月恢复正常,症状 2 周至 3 个月缓解或消失,患者症状消失后予停服中性磷、钙剂和维生素 D。
3 例散发性 HO 予补充中性磷、钙剂、维生素 D 后疼痛症状均缓解或消失,此后定期复查血磷,间断补充中性磷,患者未再发疼痛症状。


结  果
HO 常以膝、踝关节疼痛为首发表现,随着病情的进展,疼痛呈向心性、进行性加重,继而波及双髋关节,腰骶部及季肋部,影响翻身及行走,负重活动时加重,呈全身弥漫性疼痛及触痛 [12]。结合 12 例症状特点分析,肿瘤性、ADVO、散发性 HO 表现并无明显区别。分析 12 例尿检查,ADVO HO 常伴尿糖升高 ( 2.8~11.0,平均 5.22 mmol / L ),尿蛋白亦升高 ( 0.3~0.7,平均 0.47 g / L ),肿瘤性 HO 患者及散发性 HO 患者则大多正常 ( 表 1 )。分析 12 例生化指标,均表现血磷降低。ADVO HO 患者常伴血尿酸降低 ( 72.7~196.4,平均 135.9 μmol / L ),TIO 患者及散发性 HO 患者则大多正常,12 例肾小球滤过率 ( GFR )、胱抑素 C 和血肌酐 ( Cr ) 均正常 ( 表 2 )。骨代谢表现为骨矿化原料 25 ( OH ) D3 和血磷不足,代表成骨细胞活性的碱性磷酸酶 ( AKP ) 升高 ( 136~ 528,平均 250.2 U / L )、总 I 型胶原氨基端延长肽
( PINP ) 亦升高 ( 39.6~156.7,平均 100.2 ng / ml ),代表破骨细胞活性的指标 β-CTx 亦升高 ( 0.38~
3.34,平均 1.38 ng / ml ) ( 表 3 )。


本组 10 例曾被误诊,误诊率 83.3%,误诊时间 1~16 个月,平均 8.9 个月,其中被误诊为骨质疏松 4 例 ( 33.3% ),
脊柱关节病 5 例 ( 41.7% ),膝关节退行性变 1 例 ( 8.3% )。3 例被误用了骨软化症禁用的密盖息 ( 鲑降钙素 ) 治疗,
1 例股骨颈骨折行人工髋关节置换手术,2 例脊髓疾病并行手术治疗
( 表 4 )。ADVO 患者均停用 ADV,改用其它抗病毒药,同时补充碳酸钙、骨化三醇及磷酸盐治疗 ( 2 周至 3 个月,平均 1 个月 );TIO 患者予手术切除肿
表 1 12 例尿检查
Tab.1 Urine examination of the 12 patients
病例        性别        年龄        尿磷 mmol / 24 h        尿糖 mmol / L        尿蛋白 g / L
正常        Y        12.9~42        <1.7        <0.1
1        男        44        13.3          5.6        0.4
2        男        60        21.0          2.8        0.3
3        女        67        16.7          3.9        0.5
4        男        52        23.9        -        -
5        男        24        NA          2.8        0.6
6        男        72        NA        11.0        0.3
7        男        61        NA          2.3        0.7
8        男        59        22~48        -        -
9        女        59        NA        -        -
10        女        20        22.8        -        -
11        女        27        10.8        -        -
12        女        54          9.8        -        -
表 2 12 例血生化检查
Tab.2 Blood biochemical tests of the 12 patients       
        K         Ca         P         UA        Cr         GFR        CystatinC
病例
        mmol / L        mmol / L        mmol / L μmol / L μmol / L        ml / min        mg / L
正常 3.5~5.2 2.0
1        3.74        3~2.54 0.8
2.30        1~1.55 2
0.63        08~428 52
150.3        ~104
97        >80        0.
  83.17        4~1.1
1.09
2        4.01        2.10        0.62        162.4        85          67.08        NA
3        2.89        2.03        0.41          85.1        92          60.36        1.45
4        4.26        2.37        0.43        196.4        91        NA        NA
5        3.20        2.27        0.51          72.7        87        NA        NA
6        3.52        2.32        0.37        101.1        74          89.61        1.02
7        3.87        1.89        0.58        183.1        55        NA        NA
8        3.59        2.20        0.46        364.5        85          80.67        1.12
9        3.76        2.10        0.36        331.4        86        NA        NA
10        3.88        2.23        0.65        352.7        36        162.60        0.60
11        4.11        2.35        0.32        138.7        26        148.62        0.65
12        3.89        2.13        0.43        343.3        44        108.53        0.86
表 3 12 例骨代谢指标
Tab.3 Bone metabolism of the 12 patients
25 (OH)
病例        2D3         PINP         β-CTx
        ( ng / ml )        ( ng / ml )        ( ng / ml )        N-MID         AKP         PTH
( ng / ml ) ( U / L )        ( pmol / L )
正常        >20        16.89~65.49 0~0.854        14~46        40~150 1.6~6.9
1        NA        NA        NA        NA        257        2.13
2        NA        NA        NA        NA        287        2.79
3          4.57        114.40        2.560           4.57        140        6.82
4        18.94          73.60        1.14          32.70        185        2.36
5        NA        NA        NA        NA        247        NA
6        26.45          62.40        0.380          11.08        173        4.37
7        NA        NA        NA        NA        196        NA
8        35.09        103.60        0.950          33.00        334        4.36
9          5.60          39.61        0.599          19.77        NA        NA
10        13.63        130.70        1.230          32.45        136        6.04
11        16.66        156.70        0.852          27.45        269        3.13
12        12.24        120.60        3.340        255.00        528        2.24
表 4 12 例误诊误治情况
Tab.4 Misdiagnosis and mistreat        ment of t        he 12 pati        ents       
病例 性别 年龄 误诊时间        误诊情况        不当治疗        治疗方案
1        男        44         13 M        胸椎病变        胸椎手术        中性磷,补钙,补维生素 D3
2        男        60         12 M        双膝骨性关节炎        NA        甘 油 磷 酸 钠 、 罗 盖全、钙尔奇 D
3        女        67         5 M        骨质疏松        密盖息        中性磷、罗盖全、钙尔奇 D
4        男        52         15 M        腰椎间盘突出        NA        中性磷、罗盖全、钙尔奇 D
5        男        24         5 M        股骨颈病理性骨折        NA        甘 油 磷 酸 钠 、 罗 盖全、钙尔奇 D
6        男        72         16 M        股骨颈病理性骨折        全髋关节置换术        中性磷、罗盖全、钙尔奇 D
7        男        61         1 M        骨质疏松        NA        甘 油 磷 酸 钠 、 罗 盖全、钙尔奇 D
8        男        59         5 M        颈椎病        颈椎手术        手术切除致病肿瘤
9        女        59         2 M        骨质疏松        NA        手术切除致病肿瘤
10        女        20         NA        NA        NA        手术矫形、中性磷
11        女        27         NA        NA        密盖息        中性磷、罗盖全、钙尔奇 D
12        女        54        15 M        骨质疏松        密盖息        中性磷、罗盖全、钙尔奇 D
瘤,1 例同时予补充磷酸盐 2 周;散发性 HO 长期间断补充磷酸盐。患者疼痛及肌无力症状均逐渐缓解并最终消失。
12 例确诊前均经多模式对症止痛治疗,症状缓解均不明显。
讨  论
HO 临床表现主要为进展性骨关节疼痛,常开始于负重部位,如膝踝关节,疼痛呈向心性、进行性加重,逐渐扩散到髋部、腰背和肋骨,
常伴肌肉疲劳无力和行走困难 [3]。HO 实验室检查几乎均表现低血磷、高血碱性磷酸酶,药物性 HO 常伴低尿酸血症、非糖尿病性糖尿和蛋白尿,
肿瘤性 HO 及散发性 HO 患者则几乎见不到。其原因是 ADV 相关 HO 主要发病机制是药物损伤肾小管引起的范可尼综合征
[12];肿瘤性 HO 主要是神经内分泌肿瘤分泌调节因子 FGF23 调节肾脏磷代谢 [13];散发性 HO 具体机制尚不明确,以肾脏磷代谢异常为主,一般不伴肾损害 [14]。
研究表明,人体代谢经肾小球滤过的磷 80%~ 90% 被肾小管重吸收,其中 65% 在近端肾小管 [15],
体内的尿酸约 2 / 3 经肾小球滤过,其中近 90% 在近端肾小管主动重吸收 [16]。
ADVO HO 因肾脏近曲小管阴离子转运蛋白 1 ( HOAT1 ) 对某些药物 ( 如 ADV ) 有较强的浓聚作用,引起 ADV 在近曲小管上皮细胞内蓄积,
抑制线粒体 DNA ( mtDNA ) 聚合酶,使线粒体耗竭,阻断上皮细胞的氧化呼吸,最终导致近曲小管上皮细胞功能障碍及凋亡,
表现为近曲小管功能障碍为特征的范可尼综合征 [17]。范可尼综合征是近端肾小管复合性功能缺陷疾病,由于近端肾小管对多种物质的重吸收障碍,
临床表现为肾性糖尿、蛋白尿、磷酸盐尿、尿酸盐尿等,并相应出现低血磷、低尿酸及近端肾小管性酸中毒,
进而导致骨病 ( 骨软化、骨质疏松,表现为骨痛、骨畸形 ) 的发生 [18]。
文献报道,甲状旁腺素 ( PTH )、内分泌成纤维细胞生长因子 ( FGF23 )、降钙素、心钠素、糖皮质激素,高钙血症和磷酸盐负荷抑制肾磷酸盐重吸收 [19]。
相反,IGF-1,生长激素,胰岛素,甲状腺激素,EGF,碱中毒,低钙血症和磷酸盐剥夺 ( 消耗 ) 刺激肾脏磷酸盐重吸收。
目前比较公认的肾小管磷酸盐重吸收的主要调节剂是 PTH 和 FGF23 [15]。本组 12 例除 3 例未检测 PTH 外,余病例 PTH 均正常,除 1 例血钙稍低,余病例均正常。
肿瘤性 HO 与肿瘤分泌成纤维细胞生长因子 ( FGF23 ) 有关, FGF-23 通过与肾小管上皮细胞成纤维细胞因子 1c 受体 ( FGFR1c ) 及其共受体结合,
形成活化的受体复合物进一步减少近端小管钠磷转运子 ( NaPi-11a 和 NaPi-11c ) 的表达,从而抑制了肾脏对磷的重吸收引起低磷血症 [20]。
故这类患者无肾小管损害,不表现非糖尿病性糖尿、蛋白尿,且血尿酸正常。同理,散发性 HO 患者尿常规正常,血尿酸正常,仅表现为低血磷和高血碱性磷酸酶,
可以推测患者并无肾小管功能障碍,可能系这类患者体内高表达与肾脏磷代谢调节相关因子的调控基因,有待进一步研究证实。
HO 临床诊断困难,误诊误治常见,本组 12 例有 10 例曾被误诊为骨质疏松、脊柱关节病等,并予不当治疗。主要原因为 HO 疼痛症状分布广泛,定位模糊,
缺乏明显特异性 [6],此外,本病属罕见疾病,临床医师对本病认识不足,常过分依赖影像学发现,未能全面分析这些患者存在的其它实验室生化异常表现 [8]。
结合本组病例实验室生化特点,临床疑诊 HO 病例,尚需鉴别其病因。若同时合并低尿酸,非糖尿病性糖尿、蛋白尿等肾小管功能障碍表现,考虑 ADVO HO 可能性大,
详细追问有无相关服药史。对于肾小管功能正常患者,需进一步完善相关检查排除肿瘤性 HO 可能,
文献报道肿瘤性 HO 致病肿瘤的定位方法有全身 CT 或磁共振成像 [21],奥曲肽显像 [22],全身静脉分段取血测 FGF-23 水平 [23-25],PET / CT 检查 [26-33]。
现有研究认为,基于生长抑素受体的扫描包括 99Tc-HYNIC-TOC SPECT / CT 和 68Ga-DOTA-TATE PET / CT 对致病肿瘤的定位敏感性和特异性均最佳 [34]。
散发性 HO 必须排除肾脏疾病继发原因,而且无家族史,无基因突变和肿瘤性骨软化症方可诊断 [8]。
HO 经明确诊断后,针对不同病因给予合理治疗,均能取得较好疗效。对于 ADVO HO,立即停用 ADV,改用恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,
同时予碳酸钙 ( 1.5 g / 天 ) 和骨化三醇 ( 0.5 μg / 天 ),若合并严重代谢性酸中毒的患者,予加用碳酸氢钠 ( 1.5 g / 天 ) [3]。
值得注意的是,Wei 等 [3] 研究认为此类患者不需要常规补充磷酸盐,相反,Xu 等 [10] 则建议常规口服中性磷溶液补充元素磷 ( Na2HPO4 · 12H2O
73.1 g,NaH2PO4 6.4g,H2O 1000 ml,pH=7.0,20
~40 ml / 天 )。结合笔者的病例分析,建议对于血磷酸盐较低、病程较长的患者给予补充元素磷 ( 口服中性磷或甘油磷酸钠 )。
有学者认为 ADV 所致肾小管损害是可逆的 [35],笔者认为可通过复查其血磷、血尿酸、尿常规来评价患者肾小管功能恢复情况。对于肿瘤性 HO,致病肿瘤一经定位,
手术完全切除肿瘤是最有效的治疗方案,当肿瘤位于骨头,边界不清,难以完全切除时,可以考虑扩大范围的肿瘤边缘刮除,相比之下,
行肿瘤刮除术复发的风险高于肿瘤完整切除术 [36],术后定期复查血磷可帮助早期发现复发肿瘤,及时干预,减少骨折等不良后果发生 [11]。
对于散发性 HO,予长期补充磷酸盐、碳酸钙、骨化三醇可缓解甚至消除全身骨痛等症状。
结论:临床表现为进展性多发骨关节疼痛,伴肌肉疲劳无力和行走困难的患者,应全面分析其实验室生化异常表现。
生化表现低血磷、高血碱性磷酸酶者应考虑到 HO 诊断,伴低尿酸血症、非糖尿病性糖尿和蛋白尿者应追问有无 ADV 服药史以明确是否为 ADVO HO;不伴低尿酸血,
尿常规正常患者应进一步追问家族史及完善相关检查鉴别肿瘤性 HO 和散发性 HO。确诊 ADVO HO 患者,立即停用 ADV,改用恩替卡韦抗乙肝病毒治疗,
同时予碳酸钙和骨化三醇治疗,病程较长、症状较重者同时补充磷酸盐,治疗过程定期复查血磷、血尿酸和尿常规检查。肿瘤性 HO 定位致病肿瘤后均应手术切除
,肿瘤完整切除术优于肿瘤刮除术,术后定期复查血磷可早期发现肿瘤复发。散发性 HO 长期补充磷酸盐、碳酸钙和骨化三醇可缓解全身骨痛等症状。


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